เตือนคีโตโคนาโซลชนิดรับประทานไม่ควรใช้เป็นตัวแรกในการรักษาโรคเชื้อรา

สำนักงานอาหารและยา สหรัฐอเมริกา (USFDA) เตือนการใช้คีโตโคนาโซล (ketoconazole) ชนิดรับประทานเพื่อรักษาการติดเชื้อรา เป็นอันตรายต่อตับอย่างรุนแรง (Potentially Fatal Liver Injury) มีความเสี่ยงที่จะเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิด และทำให้เกิดปัญหาต่อต่อมหมวกไต

การเกิดภาวะพิษต่อตับ (hepatotoxicity) จากการใช้ยาคีโตโคนาโซล เป็นสาเหตุที่ทำให้ต้องมีการเปลี่ยนถ่ายตับหรือทำให้เสียชีวิตได้ ผลของการเกิดไม่สัมพันธ์กับขนาดการใช้ยาหรือช่วงเวลาในการใช้ยา ส่วนผลต่อต่อมหมวกไตทำให้ลดประสิทธิภาพในการทำงานของต่อมหมวกไตในการผลิตคอร์ติโคสเตียรอยด์สำหรับใช้ในร่างกาย ส่วนผลที่เกิดขึ้นจากการใช้ร่วมกับยาหลายชนิด เช่น การเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ตัวอย่างการใช้ร่วมกับ dofetilide, quinidine, pimozide, cisapride (อาจเพิ่มระดับยาของ cisapride ได้ถึง 8 เท่า) ทำให้เกิดภาวะ QT Prolongation

นอกจากนี้ยังมียาอื่นที่ห้ามใช้ร่วมกับคีโตโคนาโซล เช่น
– HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) เนื่องจากเพิ่มการสลายกล้ามเนื้อ
– Alprazolam, midazolam, triazolam เนื่องจากจะเพิ่มฤทธิ์ยาเหล่านี้มากขึ้น ทำให้ออกฤทธิ์ให้นอนหลับยาวนานออกไป
– Eplerenone (อาจเพิ่มระดับยาของ Eplerenone ได้ถึง 8 เท่า) ซึ่งเสี่ยงต่อภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง (hyperkalemia) และการเกิดความดันโลหิตต่ำ (hypotension)
– Nisoldipine เนื่องจากเพิ่ม AUC ได้ถึง 24 เท่า และเพิ่มความเข้มข้นของยาสูงสุดได้ถึง 11 เท่า
– Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) เนื่องจากเพิ่มระดับของ Ergot alkaloids เสี่ยงต่อการเกิดหลอดเลือดหดตัว ทำให้สมองขาดเลือดได้

พร้อมกันนี้ได้ปรับเปลี่ยนวิธีการใช้ยาในฉลากเพื่อจำกัดการใช้ยา ไม่ควรนำคีโนโคนาโซลเป็นตัวแรกในการรักษาโรคติดเชื้อจากเชื้อรา ควรใช้สำหรับกรณี endemic mycoses จำกัดการใช้เฉพาะ blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, chromomycosis และ paracoccidioidomycosis เฉพาะเมื่อใช้ยารักษาเชื้อยาตัวอื่นไม่ได้ผลแล้ว หรือเมื่อเกิดภาวะทนยาเกิดขึ้น

ในสหรัฐอเมริกา ไม่ได้ให้ใช้คีโตโคนาโซลชนิดรับประทานสำหรับการติดเชื้อที่เล็บหรือผิวหนัง และได้เพิ่มข้อห้ามใช้ของยา โดยห้ามใช้ในผู้ป่วยตับอักเสบเฉียบพลันหรือเรื้อรัง

ทางสหรัฐอเมริกาให้ข้อมูลว่า ปี ค.ศ.2012 มีการสั่งจ่ายยาที่มีคีโตโคนาโซลไปถึง 5.2 ล้านใบสั่งยา ในจำนวนนี้มีชนิดรับประทานถึง 609,000 (12%) (IMS Health, Vector One®: National. Data extracted June 2013)

การใช้ยานี้จึงควรมีการชั่งน้ำหนักถึงประโยชน์ที่จะได้รับจากการใช้ยากับความเสี่ยงที่จะเกิดขึ้นจากการใช้ยา เมื่อมีการเริ่มให้คีโตโคนาโซลควรติดตามระดับเอนไซม์ของตับ เช่น ALT

ส่วนคีโตโคนาโซลชนิดใช้ภายนอก เช่น รูปแบบแชมพู ครีม เจล ยังไม่พบว่าทำให้เกิดปัญหาเป็นอันตรายต่อตับ หรือก่อให้เกิดปัญหาต่อต่อมหมวกไต หรือเป็นปัญหาเมื่อใช้ร่วมกับยาอื่น

ทางด้านสหภาพยุโรป เมื่อวันที่ 26 กรกฎาคม ค.ศ.2013 คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) ประกาศว่ามีการประเมินความเสี่ยงจากการใช้ยาที่มีคีโตโคนาโซลเป็นส่วนประกอบในการรักษาโรคติดเชื้อราที่ผิวหนัง และการติดเชื้อยีสต์ เห็นสมควรเสนอให้สหภาพยุโรประงับการขายยาดังกล่าวชั่วคราว (suspend) ทั้งนี้จะเสนอให้แต่ละประเทศเห็นชอบและประกาศเป็นกฎหมายอีกครั้ง (ไม่รวมรูปแบบใช้ภายนอก)

นอกจากนี้องค์การยา สหภาพยุโรป (The European Medicines Agency) ได้แจ้งว่ายังได้เฝ้าระวังการใช้คีโตโคนาโซลในข้อบ่งใช้ที่ไม่ได้รับอนุญาตในฉลากยา (off-label) ในการรักษา Cushing’s syndrome อีกด้วย และสำนักงานอาหารและยา สหรัฐอเมริกาก็ไม่ได้รับรองให้ใช้ในโรคนี้ด้วย

การร้องขอให้มีการทบทวนการใช้คีโตโคนาโซลในสหภาพยุโรป เริ่มจากฝรั่งเศสได้มีการร้องขอตาม Article 31 of Directive 2001/83/EC เมื่อเดือนกรกฎาคม ค.ศ.2011 เนื่องจากเห็นว่ามีความเสี่ยงมากกว่าประโยชน์ที่จะได้รับจากการใช้ยาดังกล่าว

ออสเตรเลีย บริษัทยาจะยกเลิกทะเบียนตำรับยา ส่งผลให้ ออสเตรเลียจะไม่มียาคีโตโคนาโซลชนิดรับประทาน ตั้งแต่ 1 ธันวาคม พ.ศ.2556 นี้

ไทย คีโตโคนาโซล (ketoconazole) ชนิดรับประทาน ท้ายที่สุดแล้วยังคงอยู่ในตลาดเมืองไทยต่อไป เพราะมีคำสั่งกระทรวงสาธารณสุขที่ 2346/2559 เรื่อง แก้ไขทะเบียนตำรับยา ketoconazole ชนิดรับประทาน ซึ่งประกาศในราชกิจจานุเบกษา 13 มกราคม พ.ศ.2560 ให้แก้ไขเพียงข้อบ่งใช้เท่านั้น เหลือแต่ข้อบ่งใช้แบบภายในร่างกาย ให้เพิ่มข้อความ “ใช้เฉพาะในกรณีที่รักษาด้วยยาต้านเชื้อราอื่นไม่ได้ผลหรือไม่สามารถทนต่อยาต้านเชื้อราตัวอื่น” ต่อท้ายข้อบ่งใช้แบบภายในร่างกายที่ได้รับอนุญาตไว้แล้ว โดยให้ผู้รับอนุญาตผลิตยาหรือผู้รับอนุญาตนำ หรือสั่งยาแผนปัจจุบันเข้ามาในราชอาณาจักรยื่นคำขอแก้ไขทะเบียนตำรับยา (ในส่วนข้อบ่งใช้) ให้แล้วเสร็จภายใน 180 วัน นับจากวันถัดจากวันประกาศในราชกิจจานุเบกษา เมื่อพ้นกำหนดแล้วกระทรวงสาธารณสุข จะดำเนินการเพิกถอนทะเบียนตำรับยาที่ผู้รับอนุญาตไม่ได้ดำเนินการแก้ไขตามกฎหมายต่อไป

(ปรับปรุงล่าสุด 13 มกราคม พ.ศ.2560)

เอกสารอ้างอิง

U.S. Food and Drug Administration. Nizoral (ketoconazole): Drug Safety Communication – Potentially Fatal Liver Injury, Risk of Drug Interactions and Adrenal Gland Problems. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm362672.htm (July26, 2013)

U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm362415.htm (July26, 2013)

European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends suspension of marketing  authorisations for oral ketoconazole: Benefit of oral ketoconazole does not outweigh risk of liver injury in fungal infections. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/07/WC500146613.pdf (July26, 2013)

European Medicines Agency. Ketoconazole-containing medicines. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Ketoconazole-containing_medicines/human_referral_000348.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

คำสั่งกระทรวงสาธารณสุข ที่ 2346/2559 เรื่อง แก้ไขทะเบียนตำรับยำ ketoconazole ชนิดรับประทาน. ราชกิจจานุเบกษา เล่ม 134 ตอนพิเศษ 15 ง วันที่ 13 มกราคม 2560 หน้า 25.